Ridotto di un quarto il rischio di progressione della disabilità confermata a tre mesi (endpoint primario) e sei mesi rispetto al placebo. Esiti favorevoli in altri rilevanti parametri di misurazione dell'attività di malattia della SM. Sono solo alcuni dei risultati dello studio di fase III EXPAND ottenuti con siponimod in pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva (SMSP) e pubblicati su The Lancet.

Origgio – Novartis ha annunciato che la Food and Drug Administration (FDA) statunitense e l’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) hanno accolto, rispettivamente, la New Drug Application (NDA) e la domanda di Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC) per siponimod (BAF312), farmaco sperimentale orale, con somministrazione una volta al giorno, per il trattamento della sclerosi multipla secondariamente progressiva (SMSP) negli adulti.

Oltre l’80% delle persone con SM recidivante-remittente (SMRR), la forma più comune di sclerosi multipla in fase di diagnosi, prosegue fino a sviluppare la SMSP, con o senza recidive. La SMSP è una forma di SM che provoca una disabilità progressiva e irreversibile (come la necessità di ausili per la deambulazione e della sedia a rotelle, la disfunzione della vescica e il declino cognitivo) in gran parte indipendente dalle recidive. Dopo il decorso iniziale della SMRR, si verifica un graduale aumento del numero di pazienti che passano alla SMSP, con circa il 25% che entra nella fase progressiva entro 10 anni dall’esordio, il 50% entro 20 anni e oltre il 75% entro 30 anni.

Al fine di rendere disponibile siponimod ai pazienti con SMSP il più rapidamente possibile, Novartis ha utilizzato un voucher di Priority Review per accelerare la procedura di revisione di siponimod negli Stati Uniti. L’azione regolatoria per siponimod negli Stati Uniti è prevista per il mese di marzo 2019 e, in Europa, per la fine dello stesso anno.

“Siamo entusiasti di intravedere all’orizzonte un potenziale nuovo trattamento”, ha dichiarato Bruce Bebo, Executive Vice President Research, National MS Society (Stati Uniti). “È una svolta significativa nella nostra incessante ricerca di trattamenti di cui possono beneficiare gli adulti che vivono con la SM secondariamente progressiva, una forma della malattia che al momento ha poche opzioni terapeutiche”.

“Siponimod è il primo farmaco sperimentale a dimostrare un significativo ritardo nella progressione della disabilità nei tipici pazienti con SMSP”, ha dichiarato Paul Hudson, Chief Executive Officer, Novartis Pharmaceuticals. “Siponimod evidenzia il nostro forte impegno nei confronti della comunità SM: stiamo infatti ridisegnando le cure per le persone le cui vite sono state drammaticamente sconvolte da questa devastante malattia. Stiamo inoltre lavorando a stretto contatto con la FDA e l’EMA per fare in modo che siponimod sia disponibile per i pazienti il più presto possibile”.

Siponimod è un modulatore selettivo orale dei sottotipi uno e cinque del recettore della sfingosina-1-fosfato (S1P1 e S1P5). 

I dati completi di EXPAND dimostrano che siponimod ha ridotto il rischio di progressione della disabilità confermata a tre mesi di una percentuale statisticamente significativa del 21% (p = 0,013; endpoint primario) rispetto al placebo; l’efficacia è stata uniforme in diversi sottogruppi predefiniti. 

Altri dati relativi a endpoint clinicamente rilevanti dimostrano che siponimod, rispetto al placebo:
•    ha ridotto il rischio di progressione della disabilità confermata a 6 mesi del 26% (p = 0,0058);
•    ha rallentato il tasso di perdita di volume cerebrale del 23% (differenza relativa, media tra 12 e 24 mesi, p = 0,0002);
•    ha limitato l’aumento del volume delle lesioni T2 di circa l’80% (media su 12 e 24 mesi, p <0,0001);
•    ha ridotto il tasso di recidiva annualizzato (ARR, annualized relapse rate) del 55% (p <0,0001);
•    non ha mostrato differenze significative nel test Timed 25-Foot Walk e nella MS Walking Scale;
•    ha avuto un profilo di sicurezza paragonabile ad altri farmaci della stessa classe.

Lo studio EXPAND
EXPAND è uno studio di fase III randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che confronta l’efficacia e la sicurezza di siponimod rispetto al placebo in pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva (SMSP). È il più vasto studio randomizzato e controllato mai condotto finora nella SMSP e ha incluso 1651 persone con sclerosi multipla secondariamente progressiva provenienti da 31 Paesi. 

Al momento dell’arruolamento nello studio EXPAND, i soggetti avevano un’età media di 48 anni e avevano convissuto con la SM per circa 17 anni. I pazienti avevano ricevuto una diagnosi di SMSP e avevano anche dimostrato una progressione della disabilità nei due anni precedenti lo studio. Avevano inoltre un punteggio della Expanded Disability Status Scale (EDSS) tra 3,0 e 6,5 (compreso), con un punteggio medio di 6,0, corrispondente alla necessità di utilizzo di un sussidio per camminare (per esempio un bastone o una stampella). 

I pazienti sono stati randomizzati a ricevere rispettivamente siponimod 2 mg una volta al giorno o placebo, secondo un rapporto 2:1. I pazienti hanno continuato il trattamento con siponimod nella parte di estensione a lungo termine in aperto dello studio.
Siponimod
Siponimod è un modulatore selettivo sperimentale di specifici sottotipi del recettore della sfingosina-1-fosfato (S1P). Siponimod si lega al sub-recettore S1P1 sui linfociti, cosa che impedisce loro di penetrare nel sistema nervoso centrale (SNC) dei pazienti con sclerosi multipla (SM). Questo determina gli effetti anti-infiammatori di siponimod.

Siponimod entra anche nel SNC dove si lega al sub-recettore S1P5 su cellule specifiche (oligodendrociti e astrociti). Legandosi a questi recettori specifici, siponimod ha il potenziale di modulare l’attività delle cellule dannose e di contribuire a ridurre la perdita di funzionalità neurologica associata alla SMSP. La specificità dei recettori e le proprietà farmacocinetiche di siponimod (per esempio l’eliminazione più rapida rispetto ai modulatori di S1P di prima generazione) facilitano l’avvio del trattamento, migliorando al contempo il suo profilo di sicurezza e la sua praticità di utilizzo.